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    LA HIPERQUERATOSIS CITOLOGICA COMO PARAMETRO INDIRECTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO.

    Ángel García Iglesias, Silvia García Valle1, Joaquín López Marcos2,
    Victoria Martín Gómez, David Holgado Sánchez

    Departamentos de Obstetricia y Ginecología, 1Farmacia y 2Cirugía.
    Facultad de Medicina y Hospital Clínico Universitario.
    Salamanca. España

    aiglesias @ usal.es

    Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2009;2:49-55




    Comentario del revisor Dr. Oscar Marín. Jefe de Servicio de Anatomía Patológica y Citología. Hospital Pablo Soria. Jujuy. Argentina.


    Comentario del revisor Dr. Rodrigo Valdés Annunziata. Centro de Diagnóstico Histopatológico y Citopatológico Histonor Ltda. Antofagasta. Chile.



    RESUMEN:

    Introducción. La hiperqueratosis es una lesión epitelial que histológicamente se caracteriza, por presentar un aumento del grosor de la capa epitelial superficial cornificada, con ausencia de núcleos. Entre las causas que favorecen la aparición de hiperqueratosis, se puede resaltar la reacción del epitelio a los estímulos locales, mecánicos, químicos o infecciosos, siendo más relevante en estos casos el virus del papiloma humano.

    Objetivo: Conocer la relación que existe entre la presencia de hiperqueratosis en los estudios citológicos de cribado y la posible relación con la infección del virus del Papiloma Humano.

    Material y métodos: Se han estudiado un total de 2372 extendidos citológicos realizados durante un año en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Clínico de Salamanca. La edad de las pacientes estaba comprendida entre los 16 y 65 años. La toma citológica realizada mediante la técnica de triple toma se depositaba en medio líquido. Se descartaron las citologías que presentaban alteraciones citológicas, y se valoraron 1125 estudios citológicos considerados como negativos. De estos, 316 presentaron hiperqueratosis. A las pacientes que presentaban hiperqueratosis se les realizó estudio colposcópico y determinación de VPH por PCR.

    Resultados: En el 27% de las hiperqueratosis, la PCR de VPH fue negativa, el resto, positiva. Se ha podido determinar un VPP del 72% y un VPN del 39%. La sensibilidad fue del 46% y la Especificidad del 81%.


    PALABRAS CLAVE: Hiperqueratosis citológica. Papilomavirus. Neoplasia cervical intraepitelial




    SUMMARY:

    Introduction: Hyperkeratosis is an epithelial lesion with a histology that consists of a thickening of the cells of the stratum corneum that lack nuclei. There are some factors that can cause hyperkeratosis, such as a reaction of the epithelium to local, mechanical, chemical or infectious stimuli. The most common cause is the human papillomavirus.

    Objetives: We want to establish the relation between the presence of hyperkeratosis in the cytological screening test and a possible relation with the infection of human papillomavirus.

    Materials and methods: We studied 2372 cytological samples that were taken during one year in the Unit of Gynaecology and Obstetrics of the University Hospital of Salamanca. The age range of the patients was between 16 and 65 years of age. The cytological sample was taken with a Pap smear and it was kept in a liquid medium. All samples with cytological alterations were rejected and 1125 studies were considered negative. From these, 316 samples showed hyperkeratosis. All patients who presented that condition underwent a colposcopic study, and the HPV was detected by PCR.

    Results: In 27% of the cases, the PCR test for HPV was negative, and it was positive in the rest of them. A PPV of 72% and a NPV of 39% were established. Sensitivity value was 46% and specifity was 81%.


    KEY WORDS: Hyperkeratosis. Papillomavirus. Cervical intraepithelial neoplasia





    INTRODUCCIÓN

    Resulta difícil establecer estimaciones entorno al número de mujeres portadoras de infecciones ocultas por el virus del papiloma humano, y el volumen de lesiones asociadas1. Estas infecciones siguen habitualmente un curso silente, que tienden a establecer alteraciones citológicas características que se englobarían mayoritariamente en la neoplasia cervical intraepitelial2.

    Teniendo en cuenta que el ciclo vital de los papilomavirus se desarrolla de forma coordinada con la diferenciación y maduración celular de los queratocitos, la infección se localiza en las células escamosas epiteliales de la capa basal del epitelio.

    Pero no siempre que se produce una infección por el virus del papiloma aparecen alteraciones celulares de bajo o alto grado, dependiendo de las características de la integración viral3, o de la respuesta inmunológica4, de tal forma, que en la citología de una infección por el virus del papiloma, puede que no aparezcan alteraciones celulares, que hagan sospechar la infección por HPV.

    Como consecuencia de la integración viral y sin aparecer alteraciones celulares significativas, en ocasiones se detectan modificaciones celulares conocidas como hiperqueratosis debido a la infección por el virus del papiloma, no apreciándose otros factores orientativos de dicha infección5.

    Nuestro objetivo es demostrar que, la hiperqueratosis citológica puede considerarse un factor de sospecha de infección por el virus del papiloma humano, en extendidos citológicos en los que no se detectan otros tipos de alteraciones citológicas.


    MATERIAL Y MÉTODOS:

    Se han valorado los resultados de la citología de 2373 pacientes realizadas durante el periodo de un año, comprendido desde el 1 de Enero al 31 de diciembre de 2007 y que acudieron a la consulta de ginecología del Hospital Clínico de Salamanca, por diversos motivos, procesos ginecológicos y revisiones. La edad estaba comprendida entre los 16 y 65 años.

    No se incluyeron en este estudio las portadoras de cánceres de cervix y los resultados citológicos de pacientes gestantes que forman parte de otro estudio. La metódica de recogida de las muestras citológicas fue en todos los casos igual, obteniendo el material citológico de las paredes vaginales, exocervix y endocervix, que seguidamente se depositaba en medio líquido THIN PREP, para posterior tinción e interpretación citológica.

    Según los resultados obtenidos, se descartaron los estudios citológicos identificados como: Asc-us 68 (2,86%), Ag-us 29 (1,22%), L-SIL 834 (35,14%), H-SIL 317 (13,35%). 1125 (47,40%) presentaron citologías negativas, de las cuales en 316 (28,08%) se determinó la presencia de hiperqueratosis. En 809 (71,91%) se identificaron otros hallazgos, que quedaron distribuidos: 658 (58,48%) como citologías sin ningún tipo de alteración y 151 (13,42%), como inflamatorias. Se incluyeron en el protocolo, las 316 pacientes que presentaban hiperqueratosis. A todas ellas, se les realizó recogida de muestra cervical para determinación de HPV mediante técnica de PCR, complementándose con la exploración colposcópica que incluía: Visión del cervix sin preparar, visualización después de limpiar con suero fisiológico y visualización del cervix, después de aplicar ácido acético al 5% y una solución de lugol.

    La eficacia queda establecida por el tamaño de la muestra estadística, la efectividad de las técnicas utilizadas y el intervalo de confianza (95%). El nivel de significación se estableció en 0,05.

    Los parámetros estudiados fueron evaluados mediante el Test de CHI cuadrado. Se valoraron los porcentajes de falsos positivos y negativos, para poder determinar los valores predictivos positivos y negativos, así como la sensibilidad y especificidad. El tratamiento estadístico se realizó mediante el paquete SPSS versión 11 para PC.


    RESULTADOS:

    En la tabla I se describen los hallazgos en pacientes con citología negativa. El 58,48% no presentan ningún otro componente (P< de 0,05), mientras el 28,08% presentaban hiperqueratosis. El resto correspondía a hallazgos bacteriológicos.


    Tabla II. Se representan las imágenes colposcópicas identificadas en las pacientes con hiperqueratosis. Predominan las colpitis a puntos blancos en el 43,35%, seguida de la mucosa originaria en el 22,78%. La imagen menos frecuente correspondía a la zona de transformación con el 3,48%. (P <0,05).


    Tabla III. Se establece la relación entre la Hiperqueratosis y el VPH. El 54,43% eran positivos para el papilomavirus de alto riesgo, siendo negativo el 27,84% (P<0,05). Tabla IV. Se describen los resultados estadísticos de la sensibilidad que fue del 46% y la especificidad del 81%. Así como el valor predictivo positivo y negativo.




    DISCUSIÓN:

    A pesar de que el mecanismo de la integración viral del VPH en las células del epitelio pavimentoso es bien conocido y referenciado6, la posible relación entre la hiperqueratosis citológica y la presencia del virus del papiloma humano no está lo suficientemente establecida. Está claro que la hiperqueratosis citológica puede aparecer por variadas causas, como puede ser el arrastre celular del epitelio queratinizado de la vulva7, o de lesiones condilomatosas8 que puede inducir a errores y hacer sospechar la presencia de epitelio queratósico en el cervix, cuando en realidad la procedencia es distinta, aunque se ha señalado la posibilidad de relación entre la hiperqueratosis y la presencia del virus del papiloma humano .

    Estudios previos9,10 han demostrado que el hallazgo de hiperqueratosis, hace necesaria la realización de una colposcopia debido a la mayor incidencia de HPV o displasias encontrada en las pacientes portadoras de estas alteraciones11. Se ha demostrado en estudios histológicos que el gen E7 del genotipo 16 del virus del papiloma humano, causa una hiperplasia epidérmica, caracterizada por una expansión del compartimento proliferativo, y de las células queratin 10 positivas que se traduce en hiperqueratosis12. De esta forma podríamos deducir, que el mecanismo por el que el VPH produce hiperqueratosis esta mediado por los mismos genes que inician el proceso de la carcinogénesis, siendo esta por tanto, un estadio precoz de las lesiones displásicas producidas por el virus del papiloma humano13.

    La presencia de queratinización en una citología con atípia escamosa inflamatoria y, sobre todo en la atípia escamosa, justifica el seguimiento y control de las mismas debido a su posible asociación con la infección por el VPH.

    Se puede afirmar que la colposcopia en mujeres con hiperqueratosis pone de manifiesto un alto porcentaje de alteraciones inflamatorias y/o alteraciones cervicales14. Pero lo que realmente establece la posible relación entre la hiperqueratosis y el VPH, es sencillamente el estudio histológico de la biopsia de las lesiones cervicales, habiéndose podido observar, un alto porcentaje de pacientes con hiperqueratosis que presentaban displasia de distintos grados, lo que establece una estrecha relación entre ambas entidades15. Williamson16, asocia la hiperqueratosis en un 9,4% a anormalidades celulares, al Ascus en un 17,4% y a las displasias en un 2,1%. Bajo el mismo criterio, se ha comunicado la asociación entre el grado de hiperqueratosis y la presencia de SIL en la biopsia17.

    Por otra parte hemos encontrado un estudio que no establece relación entre la hiperqueratosis y la infección por el virus de papiloma humano18. En ellos se utilizaron técnicas de radiodiagnóstico sin amplificación previa de ADN para la detección del virus, circunstancia que hay que tener en consideración, ya que estos métodos no poseen la misma sensibilidad que la PCR a la hora de detectar el DNA viral. No se han encontrado estudios que hagan referencia a la sensibilidad de la técnica para sospechar la presencia del VPH, pero son similares o algo inferiores a los de la citología de cribado, 53,8% de sensibilidad. En cambio, la prueba combinada citología y ADN- VPH alcanza una sensibilidad del 91%, siendo baja la especificidad del ADN-VPH y la citología19. Pero a pesar de que en los estudios citológicos se pueden detectar alteraciones celulares sugestivas de infección por HPV, se ha recomendado20,21 utilizar la prueba de detección de HPV como única prueba de cribado sin efectuar citologías de forma sistemática a todas las mujeres. Si se utiliza la citología junto con la prueba de detección del VPH para la identificación de mujeres HPV positivas, se puede conseguir una mayor sensibilidad y solo una pequeña pérdida de especificidad, en comparación con la citología convencional incluso en mujeres en edad comprendida entre 25 a 34 años, en la que la presencia de infección es muy frecuente22. De los resultados obtenidos podría considerarse a la hiperqueratosis citológica, como un factor más de sospecha de infección del virus del papiloma humano.



    REFERENCIAS

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    CORRESPONDENCIA: Dr. A. García Iglesias
    Hospital Clínico Universitario.
    Dpto. de Obstetricia y ginecología
    Paseo de san Vicente, 58-182
    37007 Salamanca
    E-mail: aiglesias @ usal.es




    Comentario del revisor Dr. Oscar Marín Jefe de Servicio de Anatomía Patológica y Citología. Hospital Pablo Soria. Jujuy. Argentina.

    La hiperqueratosis, lesión epitelial histológicamente caracterizada por aumento del grosor de la capa córnea epitelial superficial con ausencia de núcleos, es analizada por los autores en su relación a los casos de infección por HPV (Human Papiloma Virus) en el cuello uterino humano, mediante estudios de citología.

    Considerando los autores aquellos casos en los cuales existen infecciones silentes, que no producen alteraciones celulares atribuibles a HPV, en las cuales la hiperqueratosis puede considerarse factor de sospecha de infección por este virus, siendo este un tópico poco analizado en la literatura, si bien se sugiere una relación causal por mecanismo genético inducida por HPV16.

    Los autores nos muestran que los resultados de su estudio -determinando un 72% de hallazgos positivos por PCR, con un 54% de cepas de alto riesgo-, describiendo además las alteraciones colposcópicas encontradas asociadas a estos casos y la confirmación histopatológica de lesiones epiteliales, permiten de los resultados obtenidos, considerar a la hiperqueratosis citológica, como un factor más de sospecha o de alarma de infección del virus del papiloma humano, a tener en cuenta en los tamizajes de citología, especialmente por aquellos que trabajamos en zonas de alta incidencia de neoplasias de cuello uterino.


    Comentario del revisor Dr. Rodrigo Valdés Annunziata. Centro de Diagnóstico Histopatológico y Citopatológico Histonor Ltda. Antofagasta. Chile.

    Hasta ahora se ha propuesto que la hiperqueratosis se asocia más frecuentemente con condiciones benignas de tipo inflamatorio, incluyendo el prolapso, cervicitis crónica y otras. Se considera una condición reactiva y los frotis citológicos se consideran obviamente negativos para efectos del screening.

    Según lo aceptado en la práctica, la hiperqueratosis se considera como un hallazgo relativamente infrecuente (menos de 1% de los frotis rutinarios) y poco relevante, conociéndose que tiende a ser consistente en el seguimiento de las pacientes en que está presente. Está también presente en frotis con atipias de significado incierto y podría indicar la presencia de enfermedad en pacientes con una historia de patología cervical.

    El trabajo aborda un tema que podría ser muy discutido y en caso de demostrar lo propuesto podría ampliar los criterios citológicos universalmente aceptados, con implicancias diagnósticas individuales y ciertamente con impacto en campañas poblacionales.




    Recibido: 19 de mayo de 2009. Recibido revisado: 5 de julio de 2009
    Publicado 31 de agosto de 2009