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Comité Editorial Editorial Board
Comité Científico Scientific Committee
ESTRÉS OXIDATIVO EN EL INFARTO CEREBRAL
Silvia Ruiz-Crespo, José María Trejo*, Celia Guerrero, Pilar Muñiz,
Mónica Cavia, Marta Herreros, María Jesús Coma
Unidad de Investigación y *Servicio de Neurología.
Complejo Asistencial Universitario de Burgos
Burgos. España
srcrespo @ hgy.es
Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2010;3:21-26
Comentario del revisor Dra. Pilar Codoñer Franch. Profesora Titular del Departamento de Pediatría, Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Valencia. Sección de Nutrición, Gastroenterología y Hepatología Pediátrica. Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia. España.
Comentario del revisor Dra. Dolores Rivero Pérez.Profesora de Tecnología de los Alimentos. Dpto. Biotecnología y Ciencia de los Alimentos. Universidad de Burgos. España.
ABSTRACT
Several studies focus on flavonoid protection mechanisms in neurodegenerative diseases and neuronal cell death. It is known, that many of these compounds can reduce neuronal degeneration induced by ischemia and neurological deficit.
In the present work, we review the role of the phenolic compound 3 Caffeoylquinic acid (chlorogenic acid) in cerebral infarction. This phenolic compound found widely in foods of vegetable origin is one of the principal compounds contributing to the antioxidant capacity of coffee.
Chlorogenic acid may produce beneficial effects via multiple mechanisms of action, such as increasing nitric oxide levels in plasma, thereby in the regulation of the hypertension, which is one of the major risk factors for stroke and cardiovascular disease.
Keywords: Chlorogenic acid. Neuronal cell death. Cerebral infarction.
RESUMEN
Diferentes estudios se centran en los posibles mecanismos de protección de compuestos fenólicos en las enfermedades neurodegenerativas y en la muerte neuronal celular, ya que parece que muchos de estos compuestos pueden reducir la degeneración neuronal inducida por la isquemia y el deficit neurológico.
En este trabajo se presenta una revisión bibliográfica de las implicaciones del ácido 3-cafeoilquinico (ácido clorogénico), en el infarto cerebral. Este compuesto fenólico esta presente en distintos alimentos de origen vegetal, siendo uno de los compuestos que más contribuye a la capacidad antioxidante del café.
El ácido clorogénico puede producir efectos beneficiosos a través de múltiples mecanismos de acción, entre ellos incrementando los niveles de oxido nítrico en plasma, regulando así la hipertensión, que es uno de los principales factores de riesgo en el ictus y en enfermedades cardiovasculares.
Palabras clave: Ácido clorogénico. Degeneración neuronal. Infarto cerebral.
INTRODUCCION
Infarto cerebral
El infarto cerebral es la tercera causa de muerte de los países industrializados y la más frecuente de discapacidad permanente en adultos en todo el mundo1,2. En España el accidente cerebrovascular es la primera causa de muerte en mujeres y la tercera en varones, además de ser especialmente invalidante por las secuelas que quedan en los pacientes que no fallecen3. Así, tres meses después de una apoplejía, el 15-30% de los supervivientes sufren discapacidades permanentes y el 20% de ellos requieren de atención institucional. Además, aproximadamente un 14% de los pacientes que sobreviven a un infarto cerebral, sufrirá de nuevo un ictus dentro del primer año4. Un alto porcentaje de los individuos que sufren infarto cerebral tienen más de 65 años, por lo que con el aumento de la esperanza de vida, el número de individuos que sufrirán un infarto cerebral incrementará en un futuro1,2.
La causa más común del accidente cerebrovascular es la oclusión repentina de un vaso sanguíneo por un trombo, resultando, en una pérdida casi inmediata de oxígeno y glucosa del tejido cerebral1.
A pesar de los avances en la comprensión de la fisiopatología de la isquemia cerebral, las opciones terapéuticas para el accidente cerebrovascular isquémico agudo siguen siendo muy limitadas. En la actualidad no se han encontrado fármacos que actúen sobre el tejido cerebral protegiéndolo de la isquemia (los fibrinolíticos actúan sobre el coágulo y son aplicables a una minoría).
Ante estos hechos, queda claro que el infarto cerebral es uno de los principales problemas de salud pública que requiere el urgente desarrollo de terapias efectivas, donde los modelos experimentales de isquemia cerebral focal pueden jugar un papel importante en la consecución de este objetivo2.
Estrés oxidativo e infarto cerebral
El estrés oxidativo se define como la condición que se produce cuando el equilibrio fisiológico entre los oxidantes y antioxidantes se interrumpe en favor de los primeros con un daño potencial para el organismo5,6. La toxicidad, radica en la capacidad de reaccionar con distintas biomoléculas, generando daños oxidativos permanentes, como la interacción con proteínas (fragmentación, formación de grupos carbonilo), con lípidos (peroxidación lipídica, oxidación de las LDL) o con el DNA (regiones abásicas, modificación de bases)7,8.
La eliminación de los radicales libres por parte de los organismos vivos es llevada a cabo a través de antioxidantes endógenos como las enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa, glutation peroxidasa (GSH-PX), o los antioxidantes tiólicos no enzimáticos, glutatión (GSH) y tiorredoxina (TRX). Su función es eliminar los radicales libres como el superóxido, y peróxidos antes de que reaccionen e interaccionen con distintas biomoléculas induciendo daño celular9. El cerebro cuenta también con estos potentes antioxidantes endógenos, ademas de los antioxidantes aportados en la dieta10.
El estrés oxidativo está fuertemente implicado en la patogénesis de las enfermedades neurológicas incluyendo el infarto cerebral1,7,11,12. Es sabido que el estrés oxidativo está involucrado en la iniciación y propagación del daño celular durante los procesos de isquemia, implicados a su vez en una serie de enfermedades neurológicas entre ellas el infarto cerebral1.
El cerebro consume grandes cantidades de oxígeno, haciéndolo particularmente susceptible al estrés oxidativo5. Este conduce a la muerte celular isquémica a la que contribuye la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y nitrógeno a través de mecanismos de lesión múltiple, como la inhibición mitocondrial, la sobrecarga de Ca+2, el daño por reperfusión y la inflamación1. La producción de las ROS, ocurre inmediata y masivamente después de la isquemia focal y de la reperfusión, y es seguida de la inflamación post-isquemia y apoptosis, y estos eventos están implicados en la progresión y expansión de la lesión neuronal6.
Un número elevado de ROS se generan durante el accidente cerebrovascular isquémico agudo y hay pruebas evidentes de que el estrés oxidativo es un importante mediador de la lesión tisular. Entre los ROS que se generan durante La isquemia cerebral está el radical superóxido (O 2 -), que es el radical primario a partir del cual se forma el peróxido de hidrógeno y este a su vez es la fuente de los radicales hidroxilo (.OH). Otro radical que se forma en los procesos de isquemia es el óxido nítrico, que es soluble tanto en medio acuoso como en medio lipídico y se sintetiza a partir de L-arginina por la acción de las enzimas óxido nítrico sintasas (NOS)1, que además de ser vasodilatador regula la expresión de genes implicados en la apoptosis.
Como consecuencia de la isquemia cerebral se desencadenan una cascada de eventos fisiopatológicos como excitotoxicidad, desequilibrio iónico, estrés oxidativo y nitrosativo, y apoptosis como mecanismos implicados en la muerte celular13. Por lo tanto los mecanismos antioxidantes que controlen la producción de estos ROS, permitirán modular el desarrollo y propagación de la lesión celular durante los procesos de isquemia7.
En la actualidad es sabido que dietas ricas en compuetos fenólicos reducen el riesgo de enfermedades vasculares14-16. presumiblemente por su actividad antioxidante, al poder interaccionar tanto con ROS estabilizándolos, o actuando como regulador del óxido nítrico. Se ha comprobado en animales de experimentación que algunos compuestos fenólicos, presentes en alimentos y con capacidad antioxidante relevante, protegen de la isquemia cerebral inducida15. Por lo tanto hay una base sólida para esperar que compuestos naturales con capacidad antioxidante puedan ser útiles en la mitigación del daño cerebral resultante de la isquémia.
Café y ácido clorogénico
Distintos estudios epidemiológicos apunta a los posibles beneficios de la dieta mediterránea, que incluye el consumo de grandes cantidades de verdura y fruta fresca, así como de vino y aceite de oliva. La base saludable de la dieta mediterránea puede ser la abundancia de compuestos polifenólicos ó fenilpropanoides, presentes en los alimentos. En la actualidad diferentes estudios se centran en los posibles mecanismos de protección de estas moléculas en las enfermedades neurodegenerativas y en la muerte neuronal celular, ya que parece que muchos compuestos polifenólicos pueden reducir la degeneración neuronal inducida por la isquemia y el déficit neurológico.
Uno de estos compuestos polifenólicos es el ácido clorogénico, que puede ser aislado de las hojas y frutos de las plantas dicotiledóneas, como el café, cuyas propiedades antioxidantes son conocidas4.
El café es la tercera bebida más consumida en el mundo, tras el agua y el té17-21 tiene elevada capacidad antioxidante17, 20-23, siendo una de las principales fuentes de ingesta de antioxidantes en la población española24, Su consumo moderado además ha sido asociado con la reducción del riesgo de enfermedades vasculares17,18,21,23,28,29 así como en la prevención del ictus25, Alzheimer y Parkinson21,26,27, además se ha visto que tiene actividad anticarcinogénica18,21,23,29, antiinflamatoria y antibacteriana 14,15,17,20,26,27,29.
Estos efectos beneficiosos han sido atribuidos principalmente a los compuestos fenólicos por su capacidad antioxidante y reguladora del proceso inflamatorio, Algunos investigadores describen cómo estos compuestos fenólicos contribuyen de forma significativa a la disminución del riesgo de sufrir ciertas patologías, entre ellas el infarto cerebral25. Su capacidad antioxidante in Vitro es mucho mayor a la bien conocida de las vitaminas antioxidantes. El contenido medio de compuestos fenólicos totales en el café por taza de café (aproximadamente 180 ml) es de 396 mg22 y específicamente el de ácidos fenólicos es de 97 mg/100 g30.
El ácido clorogénico es el compuesto fenólico más abundante del café, (una taza puede contener de 70 a 350 mg de ácido clorogénico)18, y es el compuesto que más contribuye a su capacidad antioxidante 22. Pertenece a la familia de ésteres resultado de la interacción entre el ácido trans-cinnamico y ácido quínico31, tiene grupos hidroxilos axiales en los carbonos 1 y 3 e hidroxilos ecuatoriales en los carbonos 4 y 532. Su estructura polifenólica lo dota de una gran capacidad antioxidante y "scavenger" de radicales libres19,21-26 mostrando un efecto preventivo en el daño oxidativo celular, siendo un compuesto no-citotóxico y estabilizador de membranas. El ácido clorogénico, se encuentra dentro de una familia de isómeros entre ellos el ácido 3-cafeoilquínico, el cual ha sido detectado en plasma después de la ingesta de café en humanos34. Además, este y otros compuestos relacionados, pueden contrarrestar el efecto de las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y de los radicales orgánicos libres 'in vivo'8,20,23.
En lo que respecta al paso a través de la barrera hematoencefálica, es importante señalar que el ácido clorogénico es un compuesto con una hidrofobicidad intermedia entre la vitamina C, que es altamente hidrofílica y la vitamina E, que es altamente hidrofóbica, lo que sugiere que puede tener una elevada capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, y así poder bloquear los efectos nocivos de los radicales libres en los compartimentos vasculares y celulares. Por esto, el ácido clorogénico puede ser útil para tratar pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular4. En relación a su biodisponibilidad, es alta y sus niveles en plasma aumentan a la 1 y 2 h de su ingesta 20.
Estudios recientes sugieren que el ácido clorogénico puede producir efectos beneficiosos a través de múltiples mecanismos de acción. Así induce el incremento en los niveles de NO en plasma, regulando así la hipertensión, que es uno de los principales factores de riesgo en el ictus y en enfermedades cardiovasculares31. Además se ha visto que tiene propiedades antiinflamatorias en ratas y recientemente ha sido descrita que presenta una alta afinidad inhibidora de la metaloproteinasa-9 (MMP-9).
Considerando la importancia de los tres mecanismos en la progresión del ictus (radicales libres, la inflamación y la actividad de las metaloproteínas) y la reciente correlación entre la actividad de las metaloproteínas y los daños a la barrera hematoencefálica que siguen a los accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos, el ácido clorogénico parece ser un buen candidato para la investigación como terapia para reducir el daño producido por el accidente cerebrovascular isquémico4. Efectos preventivos del ácido clorogénico se han observado en conejos cuando se administra en un plazo de 60 minutos tras inducir un ictus, frente a un tratamiento demorado más de 60 min.4. Otros estudios muestran que la inyección intravenosa del ácido clorogenico ejerce un efecto preventivo del daño de la isquemia-reperfusión en hígado de rata33.
En otros estudios en animales de experimentación se ha observado que los ácidos fenólicos ejercen actividades antiinflamatorias, antimutagénicas, anticarcinogénicas y de reducción de la masa corporal32. Además, los compuestos fenólicos han sido detectados en distintos órganos de rata y ratones, entre ellas el cerebro34, lo que demuestra su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.
En definitiva, en base a las numerosas evidencias científicas expuestas en este artículo que sugieren e papel antioxidante del ácido clorogénico, reduciendo el estrés oxidativo y nitrosativo y evitando la muerte celular33, es lógico postular un efecto protector de este compuesto, frente al daño isquemico. Si ello se confirmara surgirían nuevas posibilidades de prevenir este tipo de patologias incidiendo en la importancia de la dieta en sí y de sus constituyentes antioxidantes
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Correspondencia:
Silvia Ruiz-Crespo S
Unidad de Investigación
Complejo Asistencial Universitario de Burgos
Burgos. España
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